В административной деятельности Лев Х способствовал широкомасштабному кумовству, что давало ему возможность успешно контролировать Вечный Город, раздавая должности в римской администрации своим родственникам и сторонникам.
Благодаря влиянию Медичи в Апостольской столице уже после смерти Льва Х в 1523 году престол святого Петра занял очередной Медичи — племянник Лоренцо Великолепного, сын Джулиано, Джулио (1478-1534), принявший имя Климента VII.
Это, несомненно, один из самых знаменитых Пап — личность настолько же выдающаяся, насколько и противоречивая. Одиннадцатилетний понтификат Климента 7 не был благоприятным ни для Рима, который был разграблен в 1527 году войсками императора Карла V Габсбурга, ни для Католической церкви.
Увеличилась пропасть между Апостольской столицей и деятельностью реформаторов, что привело к очередным затяжным конфликтам на религиозной почве. В качестве примера можно вспомнить аугсбургское исповедание, а также возникновение Англиканской церкви.
Тем не менее, выдающийся Медичи сумел, действуя чрезвычайно активно, хотя и с переменным успехом, удержать семью на вершине власти во Флоренции.